A Wildcatok már jóval azelőtt harcoltak a tengelyhatalmakkal, hogy az Egyesült Államok belépett volna a második világháborúba. Az első siker: 1940. december 25-én két brit Martlet lelőtt egy német Junkers Ju-88-ast, amely felderítő küldetést teljesített a Királyi Haditengerészet Scapa Flow-i támaszpontja felett, az Északi-tengeren, az Orkney-szigeteken.

A brit Flotta Légierő (Fleet Air Arm, FAA) először 1941 júliusában telepített Martleteket a HMS AUDACITY-re, majd 1941 augusztusában a HMS ARGUS-ra. Mind az AUDACITY, mind az ARGUS kísérő hordozók voltak, amelyekhez a Martlet / Wildcat ideálisnak bizonyult. A Martletek hamarosan a Focke-Wulf Fw 200 Condor nagy hatótávolságú német felderítő-bombázókkal találták szembe magukat, és egyet 1941 szeptemberében le is lőttek. Az AUDACITY-t 1941 decemberében megtorpedózták, és a Martletekkel együtt elsüllyedt.

HMS Audacity 1941. elején.

Eközben a görögöktől átvett merevszárnyú brit Martlet III(B)-k Észak-Afrikában harcoltak szárazföldi bázisokról. A hordozók által szállított Martletek pedig folyamatosan védték az Atlanti-óceánon és a szovjet Murmanszkba tartó konvojokat, és támogatták a Királyi Ha- ditengerészet erőit a Távol-Keleten. 1942 tavaszán az FAA Martletjei a Madagaszkáron a partraszálló brit csapatokat védték; az év végén pedig részt vettek az észak-afrikai ameri- kai partraszállásban (Torch-hadművelet), amerikai jelzésekkel repülve.

Marlet / Wildcatok egy hordozó fedélzetén a Torch-hadműveletben, 1942.

Amerika 1941. december 7-én reggel lépett be a háborúba, amikor a Japán Birodalmi Haditengerészet (IJN) megtámadta Pearl Harbort, elsüllyesztve vagy megrongálta az amerikai haditengerészet csendes-óceáni flottájának jó részét. Az amerikai hordozók akkor épp nem voltak a kikötőben, és túlélték a támadást. Az amerikai haditengerészet és tengerészgyalogság kötelékében akkoriban csaknem 250 Wildcat volt szolgálatban, az F4F pedig kezdettől fogva harcban állt a japánokkal.

F4F-3 Wildcat roncsok a Wake Islandon miután, hogy a japánok 1941. december 23-án elfoglalták a szigetet.

December 4-én az amerikai VMF-211 tengerészgyalogos osztag 12 Wildcat gépe települt Wake Islandre; ezek közül december 7-én nyolc gép megsemmisült egy meglepetésszerű japán bombatámadásban. A négy megmaradt Wildcat felvette a harcot a japánokkal de- cember 8-án egy Mitsubishi G4M bombázót, december 10-én pedig még kettőt lőttek le. Azon az éjszakán a japánok megpróbáltak partraszállni Wake-en, de makacs ellenállásba ütköztek, és visszaverték őket. A Wildcatok gépfegyverekkel és bombákkal támadták a betolakodókat, és elsüllyesztették a KISARAGI rombolót.

December 12-én a G4M bombázók egy alakulata ismét támadott, az utolsó két repülhető Wildcat visszavertek a támadókat.. December 22-én a bombázók visszatértek, de már va- dászkísérettel  — mozgékony és jól felfegyverzett Mitsubishi A6M Zerokkal  — és bár az amerikai vadászgépek egy Zero-t lelőttek, mindkettő megsemmisült a harc során.

F4F-3 Wildcatok alakzatban 1941 őszén Pearl Harbor felett.

A haditengerészet Wildcat pilótáinak ezt követően gyorsan kellett tanulniuk, hogy meg- birkózzanak a Japán Birodalmi Haditengerészet Zero vadászgépével. A Zero gyorsabb és sokkal mozgékonyabb volt, mint az amerikai vadászgép. A Wildcat egyetlen lehetősége az volt, hogy zuhanórepüléssel elkerülte a harcot; de ami még ennél is fontosabbnak bizonyult, nagyon masszív volt, legalább tízszer annyi sérülést tudott elviselni, mint a könnyű felépítésű Zero. A japán gép elleni siker kulcsa a jobb taktika volt.

Claire Chennault tábornok, aki 1941 elejétől irányította az 1. amerikai önkéntes csoportot (Flying Tigers), amely a kínai kormány szolgálatában harcolt Kínában a japánok ellen, je- lentéseket küldött az Egyesült Államoknak az ellenséges vadászgépről, de „a japánoknak nem lehet ilyen jó gépe” megjegyzéssel lesöpörték az asztalról azokat.

Claire Chennault tábornok és a ’Repülő Tigrisek’ Kínában.

John S. Thach hadnagy, a VF-3 század parancsnoka a USS SARATOGA fedélzetén azon kevesek egyike volt, akik komolyan vették a figyelmeztetést, és arra a következtetésre jutott, hogy az amerikai haditengerészet és tengerészgyalogság által alkalmazott szo- kásos vadásztaktika nem volt hatékony. A Wildcatoknak szoros háromfős csoportokban kellett repülniük, ami korlátozta a gép manőverező képességét, és így hátrányba került a Zero-val szemben.

Thach új taktikát dolgozott ki, miszerint a Wildcatok négygépes laza csoportokban repül- nek, két párba szervezve, és mindegyik pár párhuzamosan repül. Ha a két gép közül az egyik mögé kerül a japán vadászgép, az amerikai gépek megbontva az addigi formációt, egymás repülési vonalát keresztezik. Ahogy a Wildcatok visszakanyarodnak a Zero szem- be találja magát egy olyan repülőgéppel, amely majdnem olyan jól felfegyverzett, mint az A6M, de sokkal több találatot kibír. A "Thach-forduló" sikeresnek bizonyult a gyakorlatban is, így végül doktrínaként fogadták el. A trükköt más szövetséges légierő is átvette.

1942 elejére az Egyesült Államok haditengerészete megtette az első lépéseket a japánok visszaszorítására, hordozóik rajtaütéseket hajtottak végre japán létesítmények ellen a Csendes-óceán középső részén. Többek közt február elején az ENTERPRISE és a YORK- TOWN hordozók repülőgépei csapást mértek a japán kézen lévő Marshall-szigetekre. A hónap vége felé a USS LEXINGTON megpróbált csapást mérni Rabaulra, a japán központ- ra, amely délre található Új-Britannia szigetén. A japánok még a csapás megkezdése előtt felfedezték a hordozó-csoportot, ami miatt a támadást törölni kellett, de a japán repülő- gépekkel vívott légi csatákban 1942. február 20-án a Wildcatok jópár győzelmet arattak.

Egy Grumman F4F 4 Wildcat indulásra készen, 1942.

Ezek azonban nemigen lassították le a japán előnyomulást, ami átsöpört a Csendes-óceán déli részén, és már Ausztráliát fenyegette. Az első igazi összecsapásra a japán és amerikai repülőgép-hordozók között 1942. május 7/8-án került sor, amikor az Új-Guinea déli részén lévő Port Moresby felé tartó japán inváziós flotta szembekerült az amerikai haditengerészet LEXINGTON és YORKTOWN hordozók harccsoportjával. Az amerikaiak, akik a megfejtett japán rejtjeles üzenetek révén tájékozottak voltak, előkészítették az ellencsapást.

Az ezt követő harcok során azonban a USS LEXINGTON elsüllyedt, a USS YORKTOWN pedig megsérült. Egy japán hordozó, a SHOUKAKU kigyulladt, de nem süllyedt el. A Wildcatok végigharcolták a csatát, sok gép odaveszett, de sok japán gépet lelőttek. Az amerikaiak ugyan súlyosabb veszteséget szenvedtek el, mint ellenfelük, de megállították a japán előretörést, akik visszatértek Rabaulba, ezzel a korall-tengeri ütközet véget is ért.

Wildcatok Guadalcanalon, 1942.

Május végén a japánok négy hordozóval megtámadták a Midway-t, abban a reményben, hogy az amerikai haditengerészet hordozóit egy „döntő csata” során megsemmisítik. Az amerikaiak meglepték a japánokat, és 1942. június 4-én az ENTERPRISE, a YORKTOWN, a HORNET és Midway repülőgépei elsüllyesztették a KAGA, AKAGI és SORYU és a HIRYU hordozókat. A légiharcok során a Wildcat-ek jól szerepeltek, de a Brewster Buffalokat egyszerűen lemészárolták a Zero-k, így azokat kivonták az első vonalbeli szolgálatból

Az amerikaiak ezt követően 1942. augusztus 7-én partraszálltak Guadalcanalon, a Csen- des-óceán déli részén található Salamon-szigetlánc délkeleti végén. Ez súlyos szárazföldi és tengeri csaták sorozatához vezetett az év hátralévő részében. A partraszállás napjától kezdődően három napon át légicsaták zajlottak, a Wildcat-ek itt is kemény harcot vívtak, a Thach-forduló azonban hatékonynak bizonyult. A három napos légiharcban az ameri- kaiak 11 Wildcat vadászgépet és egy Douglas Dauntless zuhanóbombázót, míg a japánok 42 gépet veszítettek  — sokukat egyszerűen azért, mert elfogyott az üzemanyaguk a Ra- baulba való visszaúton.

Smith, Mangrim és Carl guadalcanali pilóták, 1942.

Guadalcanalon „született meg” az első három Wildcat-ász. Joe Foss kapitányé az első hely, összesen 26 lelövéssel. John L. Smith őrnagy a második, összesen 19 lelövéssel; Marion Carl kapitány pedig a harmadik helyen végzett, összesen 18-cal. (Foss és Smith megkapta a Medal of Honor-t, az Egyesült Államok Fegyveres Erőinek legmagasabb katonai kitüntetését; Carl a háború után híres tesztpilóta lett.

1943 elején visszavonták.a Wildcat-et elkezdte felváltani a Grumman F6F Hellcat, amely nagyjából ugyanazon elvek alapján készült mint elődje, de jobb teljesítménnyel, erősebb fegyverzettel és ésszerűbb futómű-elrendezéssel. 1943 közepére a Hellcat felváltotta a Wildcatot az első vonalbeli szolgálatban, de az F4F továbbra is fontos eszköz maradt a kísérő-hordozókon, a tengeralattjárók elleni harcban és a konvoj-védelemben.

Bár ezek már csak második volnalbeli feladatok voltak, a Wildcat a világháború végéig szolgálatban maradt, és több száz légi győzelmet aratott. 1945 februárjában a HMS VIN- DEX-ről felszálló gépek egy murmanszki konvoj kísérete során három Ju-88-as bombázót lőttek le, 1945. március 25-én pedig az FAA 882. századának Wildcat gépei Norvégiából felszálló német Bf-109G vadászokkal csaptak össze, és négyet lelőttek közülük. Állítólag ez volt az FAA Wildcat-ek utolsó légiharca. A rakétákkal felfegyverzett FM-2-esek pedig közel-támogatást nyújtottak a Fülöp-szigetek és Okinawa inváziója során. Az egyik ame- rikai Wildcat állítólag 1945. augusztus 5-én lelőtt egy japán Yokosuka P1Y bombázót, ami a típus legutolsó sikerének bizonyult a háborúban.