A Barbarossa-hadművelet záró szakaszában a német 6. hadsereg megtámadta a Harkovot. A támadás célja a stratégiai fontosságú város biztosítása és az ott található ipari létesítmények megszerzése volt. A város védelmét ellátó szovjet haderő azonban képes volt addig feltartani a németeket, míg a gyárak felszerelését keletre nem szállították vagy meg nem semmisítették.

Szeptember 26-án befejeződött a kijevi katlan felszámolása. Ez után a győzelem után Hitler és a német vezetés úgy vélte, hogy a „Barbarossa" céljait — Leningrád, Moszkva és a Kaukázus elfoglalását — még az év vége előtt sikerül elérni.  1941. október 2-án előké- születeket tettek a Tájfun-hadművelet végrehajtására, a Moszkva elleni támadására.

Harkov kiemelt szerepet foglalt el a német hadvezetés terveiben. A város a kelet-ukrajnai régió legfontosabb vasúti csomópontjának számított, nem csak egész Ukrajnát kötötte össze a Harkovon keresztülfutó vasút, hanem a Szovjetunió központi területeit is a Krím-félszigettel, valamint a gazdag széntartalékokkal rendelkező Donyec-medencével.

A vasúti forgalomban betöltött szerepe mellett Harkov volt a Szovjetunió egyik legfon- tosabb ipari központja is. A Harkovi Traktorgyárban gyártották a T–34 harckocsikat, a Harkovi Repülőgépgyárban pedig a Szuhoj Szu-2 könnyűbombázókat. A Barbarossa-hadművelet tervének kidolgozásakor a német tábornokok többsége egyetértett abban, hogy ha a Donyec-medencét és Harkovot elfoglalják és egyúttal megakadályozzák az ipari létesítmények keletre menekítését, az az egész szovjet gazdaság összeomlását fogja maga után vonni.

Harkov központja 1941 nyarán.

Október elején a Walther von Reichenau vezette 6. hadsereget (a Dél Hadseregcsoport része) utasították Harkov bevételére és a Don menti térség elfoglalására. A terület védel- mét a szovjet vezetés a kijevi csatában megtizedelt Délnyugati Frontra és parancsnokára, Szemjon Tyimosenko marsallra bízta, aki a Vörös Hadsereg egyik legképzettebb parancs- nokaként a 6., 21., 38. és 40. hadsereget szinte a nulláról szervezte újjá.

Október 6-án von Reichenau csapatai támadásba lendültek Szumi és Ohtyrka érintésével Belgorod és Harkov felé. Ugyanekkor Carl-Heinrich von Stülpnagel 17. hadserege offen- zívát indított Poltavából Lozova és Izium felé, hogy megvédje az 1. páncéloshadsereg (korábban 1. páncéloscsoport) szárnyát.

Walter von Reichenau 1941. augusztus 6-án.

A támadás visszavonulásra kényszerítette a szovjet 6. hadsereget (Rodion Malinovszkij parancsnoksága alatt) és a 38. hadsereget (parancsnok: Viktor Cigano). Mivel a Vörös Hadsereg ugyanekkor súlyos vereségeket szenvedett Vjazmánál és Brjanszknál, a ren- delkezésre álló csekély tartalékokra szükség volt Moszkva védelméhez, így a Délnyugati Front sebezhetővé vált. Mivel nem volt erősítés a hiány pótlására, a szovjetek kénytele- nek voltak Voronyezsbe visszavonulni, hogy megakadályozzák déli szárny összeomlását.

Október második hetére azonban a német offenzívát akadályozta a „raszputyica”, amikor a burkolatlan utak a sártól szinte járhatatlanná váltak. Harkov elfoglalásának biztosítása érdekében Hitler a 17. hadsereg erőforrásait a 6. hadsereg támogatására irányította át.

Október 17-én — amikor az első fagyok javították az útviszonyokat — a német csapatok elérték a város külterületét. Harkov támadásának feladatát a német LV hadteste kapta, Erwin Vierow gyalogos tábornok parancsnoksága alatt. Ez a hadtest három hadosztályból állt: a 101. gyalogoshadosztályból, Josef Brauner von Haydringen parancsnoksága alatt, amely északról haladt előre; az 57. gyalogoshadosztályból, Anton Dostler vezérőrnagy parancsnoksága alatt, amely délről haladt előre.

Október 21-én a 101. könnyűhadosztály nyugati irányból 6 km-re közelítette meg a várost. Ekkor a hadosztály megállásra és az ellenség erőinek felderítésére kapott parancsot, de még aznap heves gyalogsági támadás érte. A németek a támadást visszaverték.

Október 22-én a németek megkezdték a Harkov elleni roham tüzérségi előkészítését, majd október 23-án a 6. és 17. hadsereg összehangolt támadást indított. Heves utcai harcok után, a várost október 24-én elfoglalta von Reichenau 6. hadserege.

A visszavonuló szovjetek azonban az ipari létesítmények felszerelésének egy részét már ezt megelőzően evakuálták a városból, a hátrahagyott eszközöket pedig megsemmisí- tették. Összesen 320 vonatot használtak fel a berendezések 70 nagy gyárból történő elszállítására.

Harkov a német–szovjet háború során még három ízben vált harcok színterévé. Először 1942 májusában kísérelte meg a Vörös Hadsereg visszafoglalni, ám ez az offenzíva súlyos kudarcba fulladt. Másodszor 1943 márciusában indítottak offenzívát a visszaszerzésére, de végül csak ugyanezen év augusztusában, a kurszki csata után került ismét szovjet kézre. A csaták eredményeként Harkov épületeinek több mint 80%-a elpusztult.